Michael Scofield et Lincoln Burrows veulent mettre un terme définitif à cette course-poursuite entre eux, le Cartel et la police. Michael veut également se venger de la « mort » de Sara Tancredi mais il apprend très vite qu’elle est en vie. Pour cela, ils vont tenter l’impossible : faire tomber le Cartel, avec l’aide de plusieurs personnes, dont Fernando Sucre, Brad Bellick et Alexander Mahone, ainsi que Don Self, un agent du Gouvernement. Dans cette saison, on en apprend beaucoup plus sur le Cartel, ses convictions, ses dirigeants, comme le Général Jonathan Krantz. Des tueurs à gage seront envoyés tout au long de la saison pour attraper les fugitifs…
4 - 1De Charybde Sep. 01, 2008
4 - 2En Scylla Sep. 01, 2008
4 - 3À bout de souffle Sep. 08, 2008
4 - 4Les aigles et les anges Sep. 15, 2008
4 - 5L'esprit d'équipe Sep. 22, 2008
4 - 6Tous pour un Sep. 29, 2008
4 - 7La manière forte Oct. 06, 2008
4 - 8Pacte avec le diable Oct. 20, 2008
4 - 9Sacrifice Nov. 03, 2008
4 - 10En terrain miné Nov. 10, 2008
4 - 11L'armée du silence Nov. 17, 2008
4 - 12Self contrôle Nov. 24, 2008
4 - 13Le mieux est de fuir Dec. 01, 2008
4 - 14L'offre et la demande Dec. 08, 2008
4 - 15Les apparences sont trompeuses Dec. 15, 2008
4 - 16Mésalliance Dec. 22, 2008
4 - 17Les liens du sang Apr. 17, 2009
4 - 18Les frères ennemis Apr. 24, 2009
4 - 19Fils de *** May. 01, 2009
4 - 20L'effet domino May. 08, 2009
4 - 21Le choix de Michael May. 15, 2009
4 - 22Vers la liberté May. 15, 2009